ORVOSI HETILAP 144. évfolyam, 50. szám 2003. december 14

MENOPAUSALIS HORMONTHERAPIA (MHT)

SZAKMAI AJÁNLÁS

Bevezetés

A peri es postmenopausalis korú nők egészségének megőrzése fontos, sajátos szűrési, diagnosztikus és kezelési problémákkal jellemzett feladata az egészségügynek.

Az ösztrogének postmenopausalis alkalmazása az Egyesült Államokban ötven, Európában harminc, hazánkban mintegy 13 éves múltra tekint vissza. A témában illetékes szakmai fórumok (Szülészeti és Nőgyógyászati Szakmai Kollégium, Magyar Menopausa Társaság, Magyar Nőorvos Társaság, Magyar Osteoporosis es Osteoarthrologiai Társaság, Szülészet-nőgyógyászat Protokoll – szerk. Papp Zoltán) közreműködésének eredményeképpen hazánkban szervezett formában – jellemzően az országszerte megszervezett menopausa szakambulanciákon – kivizsgálási, kezelési és ellenőrzési protokollok alapján kezdődött és folyik a postmenopausalis ösztrogén (és progesztogén) kezelés beállítása és ellenőrzése, szoros egységben az egészséges életmód népszerűsítésével. Talán a szigorúbb protokollok is szerepet játszottak abban, hogy hazánkban a kezeltek aránya, az érintett korosztályokban, sohasem haladta meg a 3 - 5 %-ot.

Kezdetben, hazánkban az ösztrogének és progesztogének postmenopausalis alkalmazását, a hagyományos HRT (hormone replacement therapy) magyarításaként elterjedt, HPK (hormonpótló kezelés)-nek neveztük. Újabban, éppen valódi szubsztitúciós kezelésektől megkülönböztetve, menopausalis hormontherapiáról (MHT) beszélünk.

A változókorú nők egy részének esetében az ösztrogén hiány (climacterialis vagy menopausa syndroma - CSy) tünetei (1. sz. táblázat) jelentős mértékben ronthatják a közérzetet, a teljesítőképességet, végső soron az életminőséget. A CSy ismert tüneteinek enyhítésében mással nem helyettesíthető szerepe van a természetes ösztrogénnek. A 80-as és 90-es évek nagy megfigyeléses vizsgálatai kedvező eredményeket hoztak és kiszélesedett az indikációs terület. Ennek alapján az ellenjavallatból esetenként javallat lett. Újabban azonban az. MHT, a nagy RCT vizsgálatok során észlelt mellékhatások és szövődmények (emlőrák, thromboemboliás és cardiovascularis események, stroke és a cholecystopathia) relatív kockázatának növekedése miatt, a tudományos érdeklődés homlokterébe és szakmai viták kereszttüzébe került. Igaz, ezekben a – bizonyítékokon alapuló medicina kritériumainak megfelelő RCT – vizsgálatokban igazolódtak először az MHT-nak a CSy ösztrogénhiányos tüneteinek megszüntetésén túlmenő kedvező hatásai (csonttörési kockázat, endometrium carcinoma, colorectalis tumorok előfordulásának szignifikáns csökkenése a kontrollokhoz viszonyítva).

Az ösztrogének thromboemboliás kockázatot növelő hatása az MHT esetében is jól ismert, feltehetően összefügg a thromboemboliára hajlamosító állapotokkal és/vagy a thrombophiliával való szövődéssel. A mintegy kétszeres relatív kockázat növekedés sem jelent nagy abszolút kockázatot.

A fertilis korú nők kisebb cardiovascularis kockázatának a postmenopausara történő kiterjesztését is várták az MHT-tól. Ezt alátámasztani látszottak nagy megfigyeléses vizsgálatok szerte a világon. Az elmúlt évek RCT tanulmányai ezt cáfolni látszanak. Az MHT primer és szekunder cardiovascularis prevencióra minden valószínűség szerint nem alkalmazható. Bizonyos esélye a primer prevenciónak maradt, ha az MHT-t még ép érrendszerű nőkben a postmenopausa első 10 évében kezdik el. Nem sikerült még hitelt érdemlően igazolni az ösztrogének kedvező hatását a memóriavesztésre és az Alzheimer kór gyakoriságára.

Etiológia

A menopausa élettani folyamat, a fertilis kort lezáró utolsó szabályos havi vérzés időpontját, illetve köznapi orvosi szóhasználatban az egész postmenopausalis életkort jelöli. A változókor hormonális és élettani változások összessége (menopausalis transitio), mely változások az egyénre jellemző formában, a menopausát évekkel megelőzhetik. Ennek során csökken az oocyták száma és az inhibin termelődés, a follikuláris ösztrogén szintje hullámzik, a progeszteron termelődés megszűnik, az FSH folyamatosan emelkedik, a hypophysis feedback szabályozása károsodik. Átmenetileg kiegyensúlyozatlan ösztrogén túlsúly a jellemző, majd fokozatosan kialakul az ösztrogén hiánya, egyénenként változó mértékű postmenopausalis, más néven maradvány szérum ösztrogén szintekkel. Utóbbi már kizárólag a mellékvese eredetű androsztendionból keletkezik aromatáz enzim hatására. Valóban ösztrogénmentesnek csak az aromatáz-bénítóval kezelt beteg tekinthető.

Patogenezis

Bár a fő keringő ösztrogén a postmenopausaban is az ösztron, a szérum ösztradiol szintek, ugyan nem pontosan ismert módon és mértékben, de tükrözik a szöveti ösztrogén hatást, vagy annak hiányát. A CSy fél évtől akár több évig eltarthat, ez alatt megjelennek, elmúlnak, és/vagy individuális formában stabilizálódnak az ösztrogénhiányos tünetek, egyénenként változó súlyossággal a csont és izületi rendszerben, szív-érrendszerben, a központi idegrendszerben, az urogenitalis traktusban. A CSy vegetatív és pszichés tünetei olyan súlyosságúak lehetnek, melyek lehetetlenné teszik a megszokott életvitelt, rontják az életminőséget. A petefészkek műtéti eltávolítása esetén az ösztrogén hiány vegetatív, pszichés és szervi tünetei jellemzően súlyosabbak.

Terápia

A változókorú nőket mindenek előtt, az egészséges életmódra, a dohányzás abbahagyására, az alkoholfogyasztás mérséklésére, diétára és testmozgásra kell buzdítani, függetlenül attól, hogy szükségük van-e MHT-ra.

Az MHT alatt peri- és postmenopausalis korú nőknek az ösztrogén hiány (1. sz. táblázat) által indukált vagy súlyosbított tüneteinek, kóros állapotainak megelőzése és kezelése céljából bevezetett és tartósan folytatott ösztrogén- vagy ösztrogén és progesztogén kezelését értjük.

Fertilis korú nők petefészek működési zavara, vagy az ováriumok műtéti eltávolítása miatt kialakult ösztrogén hiány kezelése esetén beszélhetünk valódi ösztrogén szubsztitúcióról.

Az MHT-re általában csak CSy esetén, a tünetek súlyosságának arányában van szükség, és addig kell folytatni, ameddig azok panaszt okoznak. Tünetmentes nők esetében osteoporosis prevencióra és kezelésre az MHT csak a nem hormonális kezelési lehetőségek ellenjavallata, vagy nem hormonális terápiával történő kombinált kezelés szükségessége esetén jöhet szóba.

A kezelés megkezdését részletes állapotfelmérés, kivizsgálás előzi meg (4. sz. táblázat) szükség esetén társszakmai konzíliumokkal kiegészítve. Az MHT megkezdéséről és folytatásáról (évente) a döntést a kezelés vezetésében jártas szakorvosnak és az érintett páciensnek együtt kell meghoznia. A döntésnél figyelembe kell venni a cardiovascularis, trombózisra hajlamosító és emlőrák kockázati tényezőket, a klinikai tüneteket és az ellenőrző vizsgálatok eredményeit. Összességében úgy kell dönteni, hogy a kezelés kockázata ne haladja meg annak várható hasznát.

Az MHT során, a mellékhatások és szövődmények (2. és 3. sz. táblázat) elkerülése miatt törekedni kell a legkisebb, még hatékony dózis előírására, mérlegelve az MHT rendelkezésre álló alkalmazási módjainak (orális, transzdermális, orrpermet, intravaginális, intrauterin) az adott páciens szempontjából fennálló előnyeit és hátrányait (5. sz. táblázat). Az MHT-nak egyénre szabottnak kell lennie, a kezelés során észlelt klinikai visszajelzéseket messzemenően figyelembe kell venni, és a terápiát azoknak megfelelően módosítani.

A progesztogének (természetes progeszteron és a progesztinek) alkalmazásától az endometrium hyperplasia megelőzése miatt csak hysterectomián átesett nők esetében tekinthetünk el. A progesztogének – a megfigyeléses és RCT vizsgálatok szerint egyaránt – csökkentik az endometrium rákok előfordulását, de ronthatják az ösztrogének kedvező cardiovascularis hatásait és növelik az MHT emlőrák kockázatát. Hatás/mellékhatás spektrumuk az ösztrogénekénél szélesebb. Az MHT megválasztásánál előnyben kell részesíteni a hosszú ciklusú (2-3 havonta adott progesztogén), vagy a kombinált folyamatos adagolás módot.

Mérlegelni kell az MHT, különösen annak kombinált (ösztrogén + progesztogén) formájának, öt éven túli adagolását az emlőrák abszolút kockázatának várható 1-2‰ – es növekedése miatt. Ha az MHT osteoporosis miatt folyik és a páciensnek nincsenek egyéb ösztrogénhiányos tünetei, vagy fokozott az emlőrák kockázat, megfontolandó a váltás nem hormonális alternatívákra, biszfoszfonátokra (alendronate, risedronate), raloxifenre (SERM – Selective Estrogen Receptor Modulator). 
A tibolone, melyet kedvező szövetspecifikussága miatt újabban külön (STEAR – Selective Tissue Estrogenic Activity Regulator) kategóriába sorolnak, szövetspecifikus formában ösztrogén, progesztogén és androgén hatást ötvöz. 

Az MHT választható alternatívái között külön kategóriát képeznek a fitofarmakonok és a fito-ösztrogeneket tartalmazó táplálék kiegészítők, melyek hatásvizsgálata még folyamatban van, de kisebb mellékhatás spektrumuk miatt mind gyakrabban alkalmazzák.

1. sz. táblázat

A menopausalis hormontherapia javallatai (az ösztrogén hiány potenciális tünetei):

- hőhullámok, éjszakai izzadás, palpitatio,

- ingerlékenység, kimerültség, hangulatzavarok, pánik,

- alvászavar

- colpoxerosis, dyspareunia,

- késztetéses incontinentia,

- osteopenia, osteoporosis, arthropathia climacterica (kisizületi fájdalom)

2. sz. táblázat

A menopausalis hormontherapia (MHT) mérlegelendő ellenjavallatai:

- emlőrák, endometrium carcinoma, vagy az azokat megelőző és követő állapotok,

- aktív thromboemboliás betegség vagy annak hajlama, thrombophilia,

- aktív májbetegség, panaszokat okozó epekövesség

- előzetes myocardialis infarctus, ISzB, több cardiovascularis kockázati tényező,

- familiaris hypertriglyceridaemia,

- tisztázatlan eredetű meno- és metrorrhagia

3. sz. táblázat

A menopausalis hormontherapia (MHT) mellékhatásai:

- oedemakészség fokozódása, mastalgia, retinaoedema (látászavar),

- cholecystopathia,

- venalgia,

- lábikragörcs.

4. sz. táblázat

Kivizsgálás az MHT kezdetén és az ellenőrzés során:

- anamnézis

- periodikus szív-érrendszeri rutin ellenőrzés (testsúly, RR, EKG fizikális, visszér, stb.),

- mammográfia – a kezelés előtt, majd 1-2 évente,

- kismedencei UH - 1-2 évente

(4 - 6 mm endometrium vastagság, a vérzés utáni 5. napon illetve a postmenopausaban),

- osteodesitometria – a kezelés megkezdésekor és egy év múlva,

- laboratóriumi vizsgálatok: (vérkép, szérum ionok, vérzsírok, májenzimek, FSH, E2, prolactin, TSH,

szabad T4, vizelet általános + kalcium (individuálisan mérlegelve)

- egyéb, az MHT vezetéséhez szükséges vizsgálatok és konzíliumok szükség szerint

5. sz. táblázat

Menopausalis hormonterápia beviteli mód napi adag

Csak ösztrogén kezelés (hysterectomia után):

- 17b - oestradiolum és oestradiolum valericum per os 0.5 – 2.0 mg,

- oestrogenum conjugatum per os 0.3 – 0.625 mg,

- 17b - oestradiolum tapasz 12.5 – 50.0mcg,

- 17b - oestradiolum zselé 0.5 – 1.0 mg,

- 17b - oestradiolum orrpermet 150 – 300 mcg,

Szekvenciális vagy folyamatos progesztin kiegészítés:

- progesteronum per os 100 – 200 mg

intravag. 100 – 200 mg

- dydrogesteronum per os 5 – 20 mg,

- norethisteronum aceticum per os 0.5 – 1.0 mg,

tapasz 15 – 30 mg,

- levonorgestrelum per os 150 – 250 mg,

intrauterin 14 – 20 mcg

- dienogestum per os 1.0 – 2.0 mg,

- cyproteronum aceticum per os 1.0 mg,

- medroxyprogestreronum aceticum per os 2.5 – 10 mg.

Rövidítések jegyzéke:

RCT – randomizált, kontrollált tanulmány

MHT – menopausalis hormontherapia

CSy – climacterialis szindróma

UH – kismedencei ultrahang vizsgálat

FSH – folliculusstimuláló hormon

TSH – thyreoideastimuláló hormon

E2 – ösztradiol