Továbbra is csak kockázat és haszon mérlegelése alapján rendelhető a menopausalis hormontherapia (MHT*).
A Magyar Menopausa Társaság peri- és postmenopausalis hormontherapiás elvei változatlanok, az MHT indikációs köre is csak kismértékben szorul változtatásra a HERS I-II. és a WHI vizsgálatok 2002 májusában történt leállítását követően.
(*Az MMT Vezetősége ezt az alkalmat kívánja felhasználni, hogy a hazánkban a peri- és postmenopausalis oestrogen és/vagy progestogen alkalmazást jelölő HPK (hormonpótló kezelés – HPK) megnevezés helyett, teoretikus és praktikus okokból a menopausalis hormontherapia kifejezést és az MHT rövidítést ajánlja.)
Oestrogenhiányos tünetek felmérése, műszeres és laboratóriumi kivizsgálás, javallatok és ellenjavallatok mérlegelése, a legkisebb hatékony dózis alkalmazása, a kezelés monitorizálása és az indikáció nélkül folytatott kezelések kerülése. Ezek azok az alapelvek, melyeket a secunder (HERS I – II)(1-2) és primer (WHI)(3) cardiovascularis preventiot célzó vizsgálatoknak az Egyesült Államokban történt leállítását követően továbbra is követni ajánlatos a menopausalis hormonkezelésben.
A bizonyítékokon alapuló orvoslás (EBM) kritériumainak megfelelő HERS I(1) vizsgálat első 4 évének eredményei 1998-ban meglepetésként érték a postmenopausalis nők hormonpótlásával foglalkozó szakembereket. A hormonkezelt csoportban (Prempro: konjugált oestrogen, 0.625 mg - CEE + 2.5 mg medroxyprogesteronacetat – MPA folyamatos kombinált formában, hazánkban Premella 2.5 néven ismeretes a készítmény) korábban coronaria betegségben szenvedő nőkben nem csökkent az újabb cardiovascularis történések és a stroke-ok száma. Megdőlni látszott az a remény, amit a korábbi évtizedben több mint 30 megfigyeléses vizsgálat és saját tapasztalatok tápláltak, hogy az oestrogen (+ progestogen) kezelés csökkentheti a postmenopausalis nők emelkedett cardiovascularis kockázatát.
A 2.8 éves további követés HERS II(2) sem változtatta meg a kedvezőtlen tendenciákat, és a 6.8 éves összesítésben emelkedett maradt a thromboembolia, a cholecystectomia (az összes, a placebo csoporttól leírt eltérés közül csak ez a kettő volt szignifikáns eltérés) és az emlőrák kockázata. Nem különböztek a kontrollokhoz képest a primer és secunder cardiovascularis történések arányai és a különböző halálozási mutatók, összességében a cardiovascularis rizikó. Kevesebb volt viszont a csigolyatörés, valamint az endometrium és a vastagbélrák.
A Women’s Health Initiative WHI(3) vizsgálatot, egy EBM kritériumoknak megfelelően tervezett tanulmányt, amit átlagosan egészséges 16.608 postmenopausalis nő hosszútávú hormonkezelésének vizsgálatára, 8.5 évre terveztek – idő előtt, 5.2 év után 2002 májusában, ugyancsak leállították. A WHI-ről is jelentek már meg előzetes közlések, amelyek szerint egészséges, postmenopausalis korú nőkben sem lehet, a HERS-ben is alkalmazott hormonkombinációval, megelőzni a myocardialis infarctust.
Az eredmények azt mutattatták, hogy a hosszútávon alkalmazott Prempro betegségmegelőző hatása nem igazolódott. Emelkedett a kontrollokhoz képest a hormonkezelés hatására az emlőrák, az ISZB, a tüdőembólia és stroke relatív kockázata, míg csökkent a csípőtáji töréseké és a colorectalis rákoké.
A szakmai közvélemény számára egyik vizsgálat leállítása sem volt igazán meglepő, bár indokoltságát többen megkérdőjelezik. Annál inkább felkapta a hírt a laikus média, amely ugyanolyan lelkesen adja hírül, tisztelet a kivételnek, hogy „betiltották a hormonpótlást az USA-ban!”, mint ahogy hirdette néhány éve, hogy „minden menopausalis korú nőnek hormonpótlásra van szüksége!”. Kisebb pánikot keltve mindkét szélsőséges megfogalmazással pácienseinkben és a szakterületet közelről kevésbé ismerő kollégáinkban.
A WHI vizsgálatban 8506 átlagos egészségi állapotú postmenopausalis nő 5 éven keresztül tartó CEE+MPA kezelése alatt bekövetkezett cardiovascularis kockázatnövekedése rendkívül kicsi volt a 8102 jól illeszkedő kontrollhoz viszonyítva. A 29 százalékos myocardialis infarctus növekedés valójában azt jelenti, hogy 10 ezer kezelési évre számolva, a placebo csoport 30 ischemiás coronariatörténésével szemben a hormonkezeltek között 37 ilyen esemény fordult elő, azaz 7 esettel több. A 41 százalékos stroke növekedés a 21 ill. 29 eset közötti különbségből adódik, azaz 10 000 kezelési évre számolva 8 stroke esetről van szó.
Megjegyzést érdemel, hogy a vizsgálatba (a vizsgálati és placebo csoportba egyaránt) 4 százalék diabetes mellitusos, 12 százalék hypercholesterinaemiás, 36 százalék kezelt hypertoniás, 1 százalék sroke és mélyvénás thrombosisos, ugyanannyi coronaria bypass és PTCA előzményű nő került a primer prevenciós vizsgálatba bevonásra. A familiáris emlőrák előzményűek aránya 15 százalék, míg azok aránya, akik 55 éves koruk után csonttörést szenvedtek 13,5 százalék volt.
Százzal több páciens került a vizsgálati csoportba azok közül, akiknek első szülése a 30. életévük betöltése után volt (723/621), 150-el több elhízott, (BMD>30), és 50-el több jelenleg aktív dohányos.
Az emlőrák előfordulási kockázatának 26 százalékos növekedése (30-38) 10 000 kezelési évre lebontva kevesebb volt, mint a Valery Beral vezette oxfordi epidemiológus csoport eddigi legnagyobb metaanalízisének adatai.(5)
Emlőrák halálozás a 8506 hormonkezelt között 3, míg 8102 kontroll között 2 esetben fordult elő. Az alkalmazott hormonkombináció az összesített halálozásra nem volt lényeges hatással.
Ugyanakkor a hormonkezelt csoportban 10 000 kezelési évre számolva 37 százalékos volt a colorectalis rákok csökkenése, (10-16) 6 eset.
A átlagos WHI páciens kockázat növekedése emlőrákra és myocardialis infarctusra vizsgálati évenként 1 ezrelékre volt tehető.
A vizsgálat kezdetekor a hormonkezeléses ágban az átlagéletkor 63,2 év volt. Kétharmaduknak életkora 60 és 79 év között volt.
A WHI vizsgálat szolgáltatta az első EBM adatokat arról, hogy a postmenopausaban végzett MHT csökkenti az endometrium carcinomát, a colorectalis rákokat és a csípőtáji töréseket. Meglehet, ebben szerepet játszhat, hogy a vizsgálatban résztvevők jelentős arányban már több éve részesültek MHT-ban.
A placebo kontrollált vizsgálatokban a páciensek kettősvak módszerrel ugyanabban a dózisban és hormontherapiás sémában kapják a kezelést. Ez a legkevésbé sem felel meg a nők rendkívül individuális, a postmenopausalis endogen hormonszintekkel is összefüggő oestrogen igényének, és a MHT napi individualizált gyakorlatában nem életszerű. Az indikációk és mellékhatások folyamatos monitorizálása során a dózisok, alkalmazási módok változtatásával, a kezelések kombinálásával lehet beállítani az optimális, egyénre szabott hormonterápiát.
Myocardialis infarctuson átesett, diabeteses, 65 éves páciens esetében (a HERS jellemző páciense) a hormontherapia szükségességének felmérésekor aligha gondolkodnánk egy közepes dózisú tablettás készítmény 6,8 évre való beállítására. Sokkal inkább megfontolnánk, van-e oestrogenhiányos tünete. Amennyiben nincs, akkor nem hormonális cardiovascularis secunder prevenciót ajánlanánk, ha viszont van, pl. colpoxerosis, akkor localis oestradiol vagy oestriol kezelést javasolnánk, míg hőhullámok esetén kisdózisú v.s. transdermalis készítményt.
Fontos szempont lehet az MHT individualizálásában a fibrocystás, mammographiával denznek talált emlő, vagy a műszeresen igazolt, az átlagosnál nagyobb csontdenzitás. Ezek az állapotok jelentős endogen oestrogen szintre utalhatnak, amelyek mellett nem kell, vagy tünetek esetén a legkisebb oestrogen dózist kell alkalmazni, és csak addig, amíg a tünetek fennállnak.
A WHI azon ágát, amelyben hysterectomizált nők csak oestrogen kezelést kaptak, a kedvezőbb eredmények miatt nem állították le.
A HERS-ben és a WHI-ben egyaránt alkalmazott progestogen komponens az MPA. Nem ismeretes, hogy vajon volt-e szerepe az MPA-nak a cardiovascularis, a thromboemboliás és az emlőrák esetek arányának növelésében.(4) Nem szabad azonban elfelejtenünk, hogy az MPA, a világon a leginkább elterjedt progestogen nemcsak az MHT-ban, de tartós kezeléssel és igen nagy dózisokkal az oncologiai alkalmazásban is vannak tapasztalatok.
Európában elterjedtebb a MHT-ban a norethisteronacetat (NETA) és újabban a dydrogesteron, valamint a kissé drága, természetes progesteron.
Az oestrogenhiány jellegzetes vegetativ és szervi tünetekkel jár: pl. hőhullámok, alvászavar, palpitatio, depressio hajlam, szorongás, ingerlékenység, csökkent csontdenzitás, kisizületi fájdalmak, colpoxerosis és dyspareunia stb.
Ezen tünetek jelentős részben csak oestrogen származékok alkalmazásával enyhíthetők (reménykeltő, de jelenleg még nem teljesen tisztázott a fitofarmakonok helye).
Az osteopenia és osteoporosis, a depressio más szerekkel, szelektív ösztrogén receptor modulátorokkal (SERMs), szövetspecifikus oestrogen hatású molekulákkal (tibolone) és más osteoporosis elleni gyógyszerekkel és kezelési módokkal (alendronate, calcitonin, D vitamin és calcium, fizikai terhelés stb.), illetve antidepressivumok tartós alkalmazásával is sikerrel kezelhető.
Sem a HERS sem a WHI nem vizsgálta részletesen az alkalmazott kezelés életminőségre gyakorolt hatását. Sem a kedvező, sem az uniformizált kezelésből adódó kedvezőtlen hatásokat. Nincsenek még megbízható adatok a kisdózisú MHT-ről, amelytől a szakemberek talán a legígéretesebb eredményeket várják.
A HERS és a WHI vizsgálatok leállítása a hazánkban folyó menopausalis ellátás elveire és napi gyakorlatára természetesen nem marad hatástalan, de jelentős változtatásokra sincs szükség.
A Magyar Menopausa Társaságnak az MHT-vel kapcsolatos irányelvei (6) eddig is az egyes páciens tüneteit, laboratóriumi és műszeres vizsgálati leleteit, az MHT-ből adódó előnyök és potenciális hátrányok mérlegelését és a kezelés rendszeres ellenőrzését javasolták, beleértve laboratóriumi, műszeres és szakorvosi vizsgálatokat. Az MHT-protokollban az indikációs kör a WHI és egyéb vizsgálatok tükrében a cardiovascularis preventiot és az osteopenia tartós MHT-ját illetően merülhet fel. Az ajánlott protokoll megtartása változatlanul az egészségmegőrzés fontos lehetősége.
A HERS I-II és a WHI tanulmányok eredményeiből és idő előtt leállításából a következő tanulságok összegezhetők a napi klinikai gyakorlat számára:
1. Individuálisan, kivizsgálás, rákszűrés, műszeres és szakvizsgálatok leleteinek ismeretében, az egyes páciensre vonatkoztatható kockázatok és előnyök és az alternatív kezelési lehetőségek mérlegelése után, a páciens tájékozott beleegyezése birtokában ajánlott az MHT beállítása, lehetőleg menopausa szakambulancián, az MHT-vel beállításában és vezetésében járatos szakember által. A kezelés során szükség szerint, de legalább évente egyszer ellenőrző vizsgálat indokolt.
2. Nem javasolt oestrogenhiányos tünetek hiányában, kizárólag secunder vagy primer cardiovascularis preventio céljából hosszútávú MHT-t kezdeményezni, illetve folytatni. Egyéb javallat alapján folytatott hosszútávú MHT esetén 5 év után számolni kell oncologiai és cardiovascularis kockázat kismértékű növekedésével, újra kell értékelni az MHT folytatásának előnyeit és hátrányait, indokoltságát, szükség esetén alternatív kezelés beállítását (raloxifene, tibolone, fitofarmakonok, alendronate, stb).
3. Rövid- és hosszútávra tervezett MHT esetén egyaránt ajánlott az alkalmazott hagyományos dózisok csökkentése, a parenteralis alkalmazási módok preferálása és a szövetspecifikus készítmények beillesztése az MHT rendszerébe.
4. A hazai gyakorlatban elvétve fordulhat elő a 0.625 mg CEE és a 2.5 mg MPA folyamatos, kombinált formában történő tartós alkalmazása. Mégsem lenne helyes, ha a HERS és a WHI tanulmányok pozitív és negatív tanulságait, a szükséges mértékben, nem vonatkoztatnánk az összes, a hazai MHT gyakorlatában használt más készítményekre.
5. A medroxyprogesteronacetat (MPA) mellett más progestogen készítmények és alkalmazásmódok előtérbe helyezése (intrauterin és vaginalis progestogenek). Továbbá a kisebb oestrogen dózisok lehetővé teszik a progestogenek dózisának csökkentését is.
Hivatkozások:
1. Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women.
JAMA. 1998;380:605-13
2. Grady D, Herrington D, Bittner V, és mtsai Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study Follow up (HERS II). JAMA. 2002,July 3;288;1:49-57
3. Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risk and Benefits of estrogen plus progestinhealthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial.
JAMA. 2002, July 17;288;3:321-333
4. Schairer C, Lubin J, Troisi R, Sturgeon S, Brinton L, Hoover R. Menopausal estrogen and estrogen-progestin replacement therapy and breast cancer risk. JAMA. 2000;283:485-91
5. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy Combined reanalysis of data from 51 epidemiological studies involving 52705 women with breast cancer and 108411 women without breast cancer. Lancet 1997;350:1047-1059
6. Tóth K.S, Balogh Á, Papp K, A menopausalis hormonpótló kezelés szakmai irányelvei.
Orv Hetil.1997,38:2413-9
Budapest, 2002. augusztus 10.
A Magyar Menopausa Társaság Vezetősége nevében,
Dr. Tóth Károly Sándor
Szent Margit Kórház Szülészeti és Nőgyógyászati Osztály
A Magyar Menopausa Társaság Elnöke